近日，我校第一醫院神經內科孫美珍教授與廣東醫科大學劉楚翹博士、彭榮超教授和廣州醫科大學附屬第二醫院神經內科廖衛平教授、喬景達博士合作完成了一項關于癲癇基因相互作用及其在藥物難治性癲癇的保護機理研究。該研究在國際期刊《Epilepsia》發表(中國科學院1區，影響因子6.6）：Protective effect of CACNA1A deficiency in oligogenic refractory epilepsy with CACNA1A-CELSR2 digenic mutations。該研究聚焦一例同時攜帶CACNA1A和CELSR2兩個罕見基因變異的藥物難治性癲癇病例，利用果蠅模型構建多基因突變模型，結合邏輯回歸分析，鈣成像技術，藥物和基因治療技術，發現癲癇致病基因CACNA1A在不同遺傳背景下具有致病/抗癲癇的多重作用，揭示了CACNA1A和CELSR2基因在癲癇發病中的交互作用，為認識寡基因背景下的藥物難治性癲癇的發病機理提供了新思路，為其精準治療帶來新的治愈希望。
癲癇的發病機制復雜，尤其是藥物難治性癲癇，往往涉及多個基因的交互作用。研究表明，寡基因或多基因背景是癲癇精準治療的主要挑戰。該研究在中國癲癇基因1.0項目中，發現一例發育性癲癇性腦。―EE）的患者，該患者同時攜帶CACNA1A和CELSR2兩個罕見基因變異，這兩個基因的協同作用加劇了患者的癲癇癥狀，導致了藥物難治性癲癇。
為深入研究CACNA1A和CELSR2的交互作用，研究團隊利用果蠅建立了多基因動物模型。通過行為測試、邏輯回歸分析、鈣離子成像和藥物實驗，系統分析這些基因變異對癲癇發作的影響。研究發現，CACNA1A的功能缺失在特定遺傳背景下對藥物難治性癲癇具有保護作用。在藥物干預方面，具有鈣通道抑制作用的二代抗癲癇藥物普瑞巴林可在在雙基因突變模型的早期發育階段表現出顯著抗癲癇效果。這一發現提示，針對鈣離子通道的時序特異性干預可能為本研究患者群提供更優治療方案。
該研究創新性地建立了“寡基因動物模型構建-行為學實驗-數學模擬-機制探索-藥物篩選”的精準醫療路徑，不僅闡明了CACNA1A-CELSR2的遺傳互作機制，更為藥物難治性癲癇提供了新的治療范式。隨著該領域的研究進展，基于個體遺傳背景的靶向治療有望為更多藥物難治性癲癇患者帶來治愈的希望。
