1月26日，我校細胞生理學教育部重點實驗室曹濟民教授團隊在國際高水平期刊《Cell Death & Disease》（中國科學院一區(qū)TOP期刊，IF=8.1）在線發(fā)表了題為“Synaptotagmin-1 attenuates myocardial programmed necrosis and ischemia/reperfusion injury through the mitochondrial pathway”的研究論文（DOI: 10.1038/s41419-025-07360-2）。這項研究發(fā)現，Synaptotagmin-1（Syt1）通過線粒體途徑抑制心肌細胞程序性壞死，從而有效減輕心肌缺血/再灌注（I/R）損傷。這一工作揭示了一種全新的心肌保護機制，為I/R損傷及相關心血管疾病的防治提供了新思路和潛在靶點。孫騰副教授與博士生李佳蕾、碩士生王霜及博士生韓瑜為文章的共同第一作者，曹濟民教授為主通訊作者。
心血管疾。–VD）是全球范圍內導致死亡和致殘的主要疾病之一，尤其以冠心病及其并發(fā)癥急性心肌梗死、缺血性心肌病和心力衰竭為最常見。心肌缺血/再灌注（I/R）損傷是指在心臟因血流阻斷（缺血）后恢復血供（再灌注）過程中，心肌組織反而遭受進一步損害的病理現象。I/R損傷不僅加重了心肌壞死，還會觸發(fā)氧化應激、炎癥反應以及線粒體功能障礙，進一步加劇心力衰竭的發(fā)生。盡管近年來針對I/R損傷的治療策略不斷發(fā)展，但目前仍缺乏有效抑制心肌細胞壞死的靶向治療方案。本研究揭示了一種全新的抑制細胞壞死、抵抗I/R損傷的關鍵心臟保護分子——Syt1。Syt1在I/R損傷的心臟組織、氧化應激的心肌細胞中的表達水平均顯著下調。過表達Syt1顯著抑制I/R后活性氧積累，減少心肌細胞程序性壞死和炎癥反應，減小梗死面積，減輕心肌纖維化，抑制心臟重構，并且改善心功能。團隊進一步發(fā)現，Syt1靶向了線粒體網絡調控機制，Syt1與線粒體定位的Parkin蛋白相互作用并促進Parkin泛素化修飾CypD（線粒體膜通透性轉換孔mPTP的重要調控分子），進而阻止mPTP過度開放，改善線粒體功能紊亂，最終抑制心肌細胞壞死。此外，Syt1的表達受miR-193b-3p負調控。
圖2. Syt1抑制心臟I/R損傷的機制。
生理條件下，miR-193b低表達，大量的Syt1富集于線粒體與Parkin蛋白結合并促進Parkin泛素化修飾CypD，防止mPTP過度開放，線粒體和細胞維持正常結構功能。氧化應激條件下，miR-193b大量表達，抑制了Syt1功能，CypD的泛素化修飾被減弱，進而介導mPTP過度開放，引起線粒體結構功能紊亂，細胞發(fā)生程序性壞死，進而導致心肌I/R損傷。
本研究揭示了miR-193b-3p/Syt1/Parkin/CypD軸在心肌細胞壞死調控中的核心作用，提供了一種全新的分子機制。該調控軸的發(fā)現不僅加深了對心肌細胞壞死機制的理解，還為心肌I/R損傷、心肌梗死、心力衰竭等存在心肌細胞壞死的嚴重心血管疾病的治療提供了新的潛在靶點。通過這些關鍵調控分子進行干預，未來有望開發(fā)出創(chuàng)新型精準治療策略，從而有效減少心肌壞死、改善心臟功能，并提高患者的臨床預后。
（圖文/孫騰）
