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廣州生物院在人源化TCR研究領域取得新進展

 

時間:2018年09月14日 12:00 發(fā)布人: 點擊數(shù):

廣州生物院在人源化TCR研究領域取得新進展

摘要:近年來,基于基因修飾的T細胞抗腫瘤免疫治療手段已成為繼放、化療和傳統(tǒng)靶向治療之后冉冉升起的新星,其治療效果非常優(yōu)異。TCR-T利用其表面經過修飾的T細胞受體(T cell receptor,TCR)分子,精準的靶向表達腫瘤特異性抗原(Tumor specific antigen,TSA)的腫瘤細胞,最終下達殺傷指令,消滅癌細胞。TCR通過識別并結合腫瘤細胞表面的抗原肽-人類白細胞抗原復合物(peptide-human leukocyte antigen,pHLA)為T細胞開啟免疫監(jiān)視功能提供了第一信號,而第一信號中TCR結合pHLA的親和力決定了基于TCR的T細胞免疫治療的效果。
近年來,基于基因修飾的T細胞抗腫瘤免疫治療手段已成為繼放、化療和傳統(tǒng)靶向治療之后冉冉升起的新星,其治療效果非常優(yōu)異。TCR-T利用其表面經過修飾的T細胞受體(T cell receptor,TCR)分子,精準的靶向表達腫瘤特異性抗原(Tumor specific antigen,TSA)的腫瘤細胞,最終下達殺傷指令,消滅癌細胞。TCR通過識別并結合腫瘤細胞表面的抗原肽-人類白細胞抗原復合物(peptide-human leukocyte antigen,pHLA)為T細胞開啟免疫監(jiān)視功能提供了第一信號,而第一信號中TCR結合pHLA的親和力決定了基于TCR的T細胞免疫治療的效果。
人體為了避免發(fā)生自身免疫性疾。諦叵俜⒂討幸丫境蘇攵宰隕砜乖母咔綴土CR(High affinity TCR,HAT)。研究發(fā)現(xiàn)HLA轉基因小鼠體內存在針對人抗原的HAT,因而可以利用鼠源的HAT進行免疫治療。然而鼠源的TCR存在免疫原性,表達鼠源TCR的T細胞回輸給病人時,會使病人體內產生針對鼠源TCR的抗體,并且這些抗體會影響轉染鼠源TCR的外周血淋巴細胞(peripheral blood lymphocytes,PBL)釋放IFN-γ的功能,最終可能導致機體清除轉染了鼠源TCR的T細胞。此外研究發(fā)現(xiàn),由于嵌合抗原受體(Chimeric antigen receptor,CAR)含有鼠源的單鏈抗體(single chain variable fragments,scFv),因而回輸給病人的CAR-T細胞都因為免疫原性而被體內的抗體清除掉,最終導致CAR-T細胞無法發(fā)揮有效功能。盡管鼠源TCR的親和力較高且來源簡單方便,但其免疫原性缺限制了它的廣泛應用。
人源化抗體的產生明顯解決了鼠源抗體的免疫原性的問題,并且很多人源化抗體已經上市,取得了很好的療效。人源化抗體是通過抗體的互補決定區(qū)(complementarity determining regions,CDRs)移植的方法構建得到的,即將鼠源抗體的CDR區(qū)嫁接到與其序列最相近的人的抗體的骨架區(qū)上,形成了人源化抗體。盡管CDR移植得到的人源化抗體仍然保留了結合抗原的特性,但是它們親和力卻大大削弱了。因為TCR也像抗體那樣擁有著6個CDRs,并且通過這6個CDRs去結合抗原,我們猜想或許鼠源的HAT也可以通過類似的CDR移植法解決免疫原性的問題。
本研究是在李懿教授指導下首次嘗試人源化鼠源TCR,通過將鼠源TCR的CDR區(qū)移植到經過穩(wěn)定性優(yōu)化的人的可變區(qū)的骨架上,從而保證了人源化TCR識別抗原的特異性和親和力。細胞實驗表明,人源化TCR由于親和力較母本鼠源TCR更高,因而介導T細胞發(fā)揮更好的識別和殺傷腫瘤細胞的效應功能。同時本研究還通過噬菌體展示技術,篩選得到了親和力更高的人源化TCR突變體,并且在細胞實驗中證實親和力提高的人源化TCR突變體可以介導T細胞發(fā)揮更強的效應功能。該項研究為后續(xù)人源化鼠源TCR提供了方法,并為后續(xù)人源化TCR的應用提供了一定的理論基礎。該項研究得到了廣東省領軍人才和廣州市科技計劃項目(201504010016)的支持。

 

 

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