8月7日，我校曹濟民/周鑫團隊與清華大學基礎醫學院/北京生物結構前沿研究中心向燁課題組合作在《自然-通訊》（Nature Communications）雜志發表題為“Structural insights into polymerase-catalyzed FAD capping of hepatitis C virus RNA”的研究論文。該研究利用X射線晶體學技術，揭示了丙型肝炎病毒（HCV）RNA 5′端合成FAD帽的分子機制，為HCV 防治提供了新的理論補充。我校細胞生理學教育部重點實驗室曹濟民教授、周鑫教授和清華大學基礎醫學院/北京生物結構前沿研究中心/c7c7.app-清華大學醫學院前沿醫學協同創新中心向燁教授為該論文的通訊作者，我校細胞生理學教育部重點實驗室王德平教授和2019級直博生趙蓉為共同第一作者。

丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus, HCV）可引起急、慢性丙型肝炎以及肝細胞癌。目前全世界有超過1.5億人感染HCV，每年有300萬至400萬HCV 感染新發病例。每年全球HCV相關死亡人數約50 萬。HCV是一種單股正鏈RNA病毒 (+RNA)，屬于黃病毒科丙型肝炎病毒屬。最近的一項研究表明，六種不同基因型HCV的負鏈RNA（-RNA）5′末端存在FAD帽結構，而特定基因型HCV的正鏈RNA（+RNA） 5′末端也存在FAD帽結構。FAD帽可幫助HCV RNA逃逸RIG-I介導的先天免疫識別，這很可能是HCV隱匿感染的主要原因。

本研究解析了HCV RNA聚合酶NS5B以FAD作為起始核苷酸從頭合成RNA（de novo initiation）、引物引發（primed-initiation）以及延伸狀態下（elongation）的復合物結構。通過對這些復合物結構分析及系列生化研究，表明引發元件PE的β loop中氨基酸殘基M447和Y448直接與FAD的核糖醇基團相互作用，是NS5B起始階段特異性識別FAD的關鍵元素。FAD的腺嘌呤基團與HCV 基因組3′端的尿嘧啶形成堿基互補配對，是其被添加在不同基因型負鏈RNA（-RNA）5′末端的決定因素。分析發現，在HCV RNA加FAD帽的延伸階段，NS5B的C端linker中的W550與FAD的異咯嗪環相互作用，穩定了5′端的FAD帽結構。這種相互作用進一步誘導了產物鏈的構象變化，形成一種尚未被觀察到的、獨特的RNA雙鏈延伸中間態，利于RNA雙鏈以不對稱的運動模式進行延伸。本研究不僅為開發靶向HCV 的新型治療藥物提供了理論指導，也可能被應用于開發新型mRNA 修飾方法，助力mRNA疫苗及治療性藥物的發展。