c7c7.app第一醫院成功診治罕見急性間歇性卟啉。輪虜∥壞鉩.1078_1132del為ClinVar收錄
罕見病，又稱“孤兒病”，泛指一類發病率極低的疾病。2018年5月22日，國家衛生健康委員會為首的5個部門聯合制定了《第一批罕見病目錄》，卟啉病是目錄之一。
急性間歇性卟啉。ˋcute Intermittent Porphyria，AIP，MIM # 176000）是一種常染色體顯性遺傳的疾。怯蒆MBS酶缺陷引起的卟啉病。由于疾病的罕見性和復雜性，即使醫療發達的國家，在臨床工作中也容易被誤診和漏診。
c7c7.app第一醫院內分泌科在楊靜教授的帶領下于2016年成功診治急性間歇性卟啉病1例（先證者），并對該患者予以基因水平的確診，其對其家系予長期生活指導和隨訪。經測序分析，該患者在責任基因HMBS上發現一新突變位點C.1078_1132delGCCCATTAACTGGTTTGTGGGGCACAGATGCCTGGGTTGCTGCTGTCCAGTGCCT（簡稱C.1078_1132del），該突變位點盡管刪除了55個堿基，但刪除位點靠近基因末端，本團隊對其致病性進行了進一步判讀。
該突變作為致病突變為ClinVar數據庫收錄（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/submitters/506477/）。
1先證者資料
先證者2016年4月開始發。群蠖嗉乙皆赫鋃銜拔賦ρ住薄 “不完全腸梗阻”、“癲癇”，并伴有低鈉血癥、低鉀血癥、高膽紅素血癥、持續性的下肢無力和疼痛，竇性心動過速，高血壓、貧血、肝損傷，胰酶升高。在住院期間，曾排出棕色尿液促進了對AIP的診斷。最終，尿PBG陽性和尿鉛陰性確認了AIP。
A 頭顱MRI顯示正常 B腹部平片示腸脹氣 C 棕色尿液
圖1-1 先證者發作的臨床資料
圖1-2 先證者發作病史
2先證者DNA基因測序結果分析
在先證者及其家系的DNA基因檢測中發現了一個雜合突變C.1078_1132del，該突變在HMBS基因3’端一個的突變點，該突變刪除了55個堿基對，刪除的堿基囊括了編碼區的最后6個堿基、終止密碼子丟失和3’非編碼區的46個堿基，理論上可能造成了讀框移碼、終止密碼子的缺失，3’UTR損害，導致嚴重損害。新的突變導致HMBS蛋白發生巨大變化，預測的氨基酸從第360個氨基酸發生了變化(紅色)。
圖2
3突變效應預測分析結果
圖3
由軟件預測突變效應，該突變可能會導致氨基酸序列改變、框移突變、剪切點位置改變，在突變后的HMBS基因序列，直到最后一個堿基，未發現新生成的終止密碼子，如果這些堿基均可以順利翻譯的話，可獲得一個延長為432個氨基酸的蛋白，與野生型蛋白序列相比，原有的A360和H361兩個氨基酸丟失，另外增加了73個氨基酸。進一步分析提示突變蛋白的延長的尾巴可能影響了原有的催化結構域。
該項工作體現了精準醫療的理論與實踐。對本突變位點致病性的詮釋豐富了基因突變庫，并進一步證實了該病多數突變具有“家族特異性”，在臨床上有助于指導基因攜帶者的家屬避免誘因，防治發病。生物信息軟件的應用，為該團隊進一步功能驗證工作奠定了堅實基礎。
該工作于2018年9月在線發表于學術期刊Medicine，題為“A novel 55-basepair deletion of hydroxymethylbilane synthase gene found in a Chinese patient with acute intermittent porphyria and her family”(DOI: 10.1097/MD.0000000000012295)。楊靜是本文的通信作者，任毅為第一作者。
