一種預測三陰性乳腺癌預后和治療反應的新糖酵解相關基因特征的鑒定和驗證
與其它乳腺癌亞型相比，三陰性乳腺癌（TNBC）具有發病較早、臨床病程更具侵襲性、早期復發率和遠處轉移率較高、預后較差等的特點。盡管大多數早期TNBC患者可以通過局部-區域治療加輔助化療治愈，但對于晚期或者出現轉移的患者，目前治療的中位生存期仍然很短，僅為13-18個月左右。
2022年11月1日，c7c7.app細胞生理學實驗室曹濟民課題組在Advances in Therapy雜志發表了題為“Identification and Validation of a Novel Glycolysis-related gene signature for predicting the prognosis and therapeutic response in triple-negative breast cancer”的研究論文，通過進行關于TNBC的生物信息學研究，鑒別出高危型三陰性乳腺癌患者的差異表達基因，進而改善TNBC患者的預后和治療結果。
在本工作中，研究團隊通過采用單因素（表1）和多因素（表2）Cox比例風險回歸模型評估主要的臨床和預后因素后發現：分期和風險因子是TNBC患者生存的顯著預測因子。
表1 TCGA隊列的單因素Cox回歸分析結果
表2 TCGA隊列的多因素Cox回歸分析結果
進行腫瘤分期與糖酵解風險相關性的分析（圖1），本研究發現腫瘤分期與糖酵解風險評分之間沒有明顯的相關性，這表明糖酵解和預后相關（GRP）特征適用于TNBC的所有階段。
圖1 TNBC 腫瘤分期與糖酵解風險評分之間的相關性
對癌癥基因組圖譜（TCGA）隊列進行基因集合富集分析（GSEA）檢測，本研究發現高風險組的基因主要富集于代謝相關途徑中，其中最豐富的途徑是“氧化磷酸化”（圖2A、圖2C）；而低風險組的基因主要富集于免疫/炎癥相關途徑中（圖2B、圖2D）。
圖2 顯著富集的GO通路分析和KEGG通路分析。A：GO通路分析高風險組；B：GO通路分析低風險組；C：KEGG通路分析高風險組；D：KEGG通路分析低風險組
使用R軟件中的“pRPP”分析GDSC細胞系的數據集，預測了對65種藥物的治療反應（圖3）。對于五種常用的TNBC化療藥物（紫杉醇、阿霉素、長春瑞濱、吉西他濱和順鉑），高、低風險組的半抑制濃度值（IC50）無顯著差異，而帕博西尼、拉帕替尼、阿法替尼和索拉非尼的IC50卻是低風險組明顯高于高風險組，表明高風險患者對靶向藥物更為敏感。因此，本研究認為GRP特征可能有助于化療藥物的選擇和TNBC的個體化靶向治療的發展，從而改善臨床療效。
圖3 不同風險預后組之間化療的IC50估計值。在低風險組中，通過“pRRophetic”算法獲得的三種靶向藥物的IC50值明顯較高。A：帕博西尼。B：拉帕替尼。C：阿法替尼。D：索拉非尼。
曹濟民為該論文的通訊作者。基礎醫學院的博士生鄭健為該論文的第一作者，山西省腫瘤醫院的韓國暉，c7c7.app第二醫院的張一凡和范孟穎等人也為該論文作出了重要貢獻。該項工作得到國家自然科學基金的資助。
