賈文輝等基于機器學習算法構(gòu)建了腦梗死后出血轉(zhuǎn)化預測模型及進行相關危險因素研究
腦梗死后出血轉(zhuǎn)化（HT）是腦梗死最危險的并發(fā)癥。HT是導致臨床醫(yī)療事故糾紛常見原因，同時因為臨床醫(yī)師和患者擔心出血轉(zhuǎn)化導致我國靜脈溶栓率低、房顫抗凝藥物使用率低、抗栓藥物使用率低、患者不當停藥等，嚴重阻礙腦梗死有效防治。所以能夠早期發(fā)現(xiàn)識別HT危險預測因素，建立一種準確高效簡易的預測量表模型將是我們防治腦梗死出血轉(zhuǎn)化并發(fā)癥，進行預防的有力工具。國外已經(jīng)開發(fā)了一些HT預測模型，如溶血后出血評分（HAT評分）、溶栓后癥狀性腦出血評分模型（SITS-MOST評分）、 GRASPS癥狀性顱內(nèi)出血預測評分、iScore預測模型等，以上各預測模型雖然各有優(yōu)點，但都存在缺乏影像學資料、影像學新技術(shù)和血清標志物而預測效能差的問題，有必要建立一種全面準確的HT預測模型。
賈文輝等在臨床研究中，針對數(shù)據(jù)處理和模型構(gòu)建方面，患者信息呈現(xiàn)幾何數(shù)量級增長、海量大數(shù)據(jù)的特點，腦梗死相關危險因素往往是信息量大、復雜多變，傳統(tǒng)數(shù)據(jù)處理方法弊端顯現(xiàn)，其無法解決數(shù)據(jù)之間非線性的問題，很難去擬合數(shù)據(jù)的真實分布，特別是數(shù)據(jù)量大、變量多、變量之間關系復雜呈共線等的情況下傳統(tǒng)模型處理低效效能差，采用機器學習算法，為開展海量信息的挖掘分析，提供了有效的解決途徑。機器學習并不需要事先對大量數(shù)據(jù)進行人工分析，然后提取規(guī)則并建立模型，而是提供了一種更為有效的方法來捕捉數(shù)據(jù)中的知識，逐步提高預測模型的性能，以完成數(shù)據(jù)驅(qū)動的決策。
機器學習模型中，LR是機器學習中的一種基于概率的分類算法，屬于監(jiān)督學習技術(shù)，是一種使用邏輯函數(shù)對條件概率進行建模的統(tǒng)計模型。RF是集成學習Bagging算法當中的典型代表，它使用了CART決策樹作為基學習器，結(jié)合自助采樣法從總體樣本當中隨機取一部分樣本進行訓練，通過多次這樣的抽取來并行化訓練許多棵決策樹，并將多棵決策樹的預測結(jié)果整合起來使用，這樣使得最終集成模型具有很強的泛化能力，并且能夠降低模型的方差。AdaBoost算法屬于集成學習Boosting算法中的一種，模型的訓練過程是不斷迭代提升的，每一個基分類器都是根據(jù)前一個基分類器的預測結(jié)果，增加分類錯誤樣本集合的權(quán)重，減小分類正確樣本集合的權(quán)重，以此來提升模型的泛化能力。XGBoost算法是集成學習Boosting算法中的一種，它是通過新加入的基分類器進一步擬合預測值與真實值之間的差異，同時XGBoost在損失函數(shù)中加入正則化項，并對損失函數(shù)進行二階泰勒展開，以減少過擬合的可能，并加快模型的收斂速度。SVM是由Cortes和Vapkin 在統(tǒng)計學習理論的基礎上提出的一種機器學習方法[6]。它的基本思想是找到一個能夠滿足分類要求的最大間隔超平面，并且在保證分類精度的情況下，最大化該分類面兩側(cè)的空白區(qū)域。SVM能夠執(zhí)行線性或非線性分類、回歸，甚至是異常值檢測任務，在醫(yī)療診斷、圖像識別、文本分類等有著非常廣泛的應用。
在機器學習中，采用混淆矩陣（Confusion Matrix）作為分類問題的性能評價指標，混淆矩陣又稱為可能性矩陣，在無監(jiān)督學習中一般叫做匹配矩陣，通過混淆矩陣，能夠直觀地看出模型對每個類別的預測情況。常用的指標有精確度、準確度、特異度、靈敏度、約登指數(shù)。（模型技術(shù)路線圖見圖1）。
圖1 預測模型技術(shù)路線圖
在研究中對腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的66個變量進行單因素比較后，將28項代入機器學習算法預測模型進行篩選變量和模型評價，結(jié)果如下：
研究結(jié)果1 LR模型篩選結(jié)果
將篩選出來的28個變量作為特征，是否發(fā)生腦梗死出血轉(zhuǎn)化作為標簽輸入到LR模型。從Scikit-Learn庫導入Logistic Regression模塊構(gòu)建LR模型，在訓練集上對模型進行訓練，在測試集上對訓練好的模型進行性能評估。此外LR對HT風險因素進行篩選重要度排序，排名前10的是：NIHSS評分、入院舒張壓、白蛋白、血紅蛋白Hb、中心粒與淋巴細胞比值NLR、PT、雙抗治療、空腹血糖、腦微出血CMB、腦白質(zhì)病變。模型預測結(jié)果為：精確度為0.73，準確度為0.70，靈敏度為0.80，特異度為0.67，約登指數(shù)為0.45，AUC為0.83。具體指標見下表1、圖2。
圖2 LR模型分析結(jié)果
研究結(jié)果2 RF模型篩選結(jié)果
將篩選出來的28個變量作為特征，是否發(fā)生HT作為標簽輸入到RF模型。從Scikit-Learn庫導入Random Forest Classifier？楣菇RF模型，在訓練集上對模型進行訓練，同時調(diào)用Grid SearchCV函數(shù)探索模型的最優(yōu)超參數(shù)組合，采用5折交叉驗證的方式，以“rocauc”作為模型評價標準，保存最優(yōu)模型并在測試集上對模型進行評估。最優(yōu)超參數(shù)組合：max_features=20，nestimators=100。此外，RF對腦梗死出血轉(zhuǎn)化風險因素進行重要度篩選排序，排名前10的是：肌鈣蛋白、BNP、白蛋白、CMB、NIHSS、大面積腦梗死LHI、NLR、D-二聚體、雙抗治療、尿酸。模型預測結(jié)果為：精確度為0.97，準確度為0.97，靈敏度為0.97，特異度為0.97，約登指數(shù)為0.93，AUC為0.97。具體指標見下表2、圖3。
圖3 RF模型分析結(jié)果
研究結(jié)果3 AdaBoos模型篩選結(jié)果
將篩選出來的28個變量作為特征，是否發(fā)生腦梗死出血轉(zhuǎn)化作為標簽輸入到AdaBoost模型。從Scikit-Learn庫導入AdaBoost Classifier模塊構(gòu)建AdaBoost模型，在訓練集上對模型進行訓練，同時調(diào)用GridSearchCV函數(shù)探索模型的最優(yōu)超參數(shù)組合，采用5折交叉驗證的方式，以“rocauc”作為模型評價標準，保存最優(yōu)模型并在測試集上對模型進行評估。最優(yōu)超參數(shù)組合：learning_rate=0.4，nestimators=300。此外，AdaBoost對HT風險因素進行重要度排序，排名前的是：肌鈣蛋白、BNP、血糖、白蛋白、NLR、尿酸、腦白質(zhì)病變WMH、雙抗治療、年齡、NIHSS。模型預測結(jié)果為：精確度為0.97，準確度為0.97，靈敏度為0.97，特異度為0.97，約登指數(shù)為0.93，AUC為0.99。具體指標見下表3、圖4。
圖4 AdaBoost模型預測結(jié)果
研究結(jié)果4 XGBoost模型篩選結(jié)果
將篩選出來的28個變量作為特征，是否發(fā)生腦梗死出血轉(zhuǎn)化作為標簽輸入到XGBoost模型。從Scikit-Learn庫導入XGBClassifier？楣菇XGBoost模型，在訓練集上對模型進行訓練，同時，調(diào)用GridSearchCV函數(shù)探索模型的最優(yōu)超參數(shù)組合，采用5折交叉驗證的方式，以“roc_auc”作為模型評價標準，保存最優(yōu)模型并在測試集上對模型進行評估。最優(yōu)超參數(shù)組合：colsample_bytree=0.6,learning_rate=0.01,max_depth=2,min_child_weight=1, nestimators=100, subsample=0.9。此外，XGBoost對腦梗死出血轉(zhuǎn)化風險因素進行重要度排序，排名前10的是：肌鈣蛋白、BNP、CMB、LHI、靜脈溶栓、NIHSS、雙抗治療、NLR、D-二聚體、尿酸。模型預測結(jié)果為：精確度為0.98，準確度為0.97，靈敏度為1.00，特異度為0.97，約登指數(shù)為0.97，AUC為0.99。具體指標見下表4、圖5。
圖5 XGBoost模型預測結(jié)果
研究結(jié)果5 SVM模型篩選結(jié)果
將篩選出來的28個變量作為特征，是否發(fā)生腦梗死出血轉(zhuǎn)化作為標簽輸入到SVM模型。從Scikit-Learn庫導入svm？楣菇SVM模型，選取核函數(shù)為線性核函數(shù)，在訓練集上對模型進行訓練，同時，調(diào)用GridSearchCV函數(shù)探索模型的最優(yōu)超參數(shù)組合，采用5折交叉驗證的方式，以“roc_auc”作為模型評價標準，保存最優(yōu)模型并在測試集上對模型進行評估。在kernel為最優(yōu)超參數(shù)組合：C=8，gamma=0.01。此外，SVM對HT風險因素進行重要度篩選排序，排名前10的是：CMB、WMH、蛋白尿、房顫、LHI、雙抗治療、國際標準化比值INR、紅細胞RBC、TG、白細胞WBC。模型預測結(jié)果為：精確度為0.71，準確度為0.70，靈敏度為0.72，特異度為0.70，約登指數(shù)為0.42，AUC為0.82。具體指標見下表5、圖6。
圖6 SVM模型預測結(jié)果
研究結(jié)果6 各種機器學習模型結(jié)果比較
五個模型各項指標均顯示良好，其中RF、AdaBoost、XGBoost表現(xiàn)更佳，精確度、準確度、特異度、靈敏度均在0.97以上，AUC為0.97 ，顯示出對HT很好的預測性能預測；單個模型中XGBoost模型的靈敏度最高；AdaBoost和XGBoost模型的AUC最高。而LR和SVM表現(xiàn)一般，具體指標見下表6、圖7
圖7 各種模型結(jié)果比較ROC曲線
研究結(jié)果7 腦梗死后出血轉(zhuǎn)化聯(lián)合預測模型構(gòu)建結(jié)果
根據(jù)機器學習算法預測模型篩選因素結(jié)合專業(yè)方面最終選擇NIHSS、NLR、雙抗治療、WMH、LHI、年齡、靜脈溶栓、CMB、空腹血糖9項變量進行多因素建模分析，最終除年齡外8項變量進入模型建立Logistic多因素回歸預測模型，靈敏度為91.9% 特異度為98.8%，陽性似然比110.385，聯(lián)合預測模型ROC曲線AUC為0.918，P<0.05。見表7、8，圖8。
表7 腦梗死后出血轉(zhuǎn)化logistic回歸模型
變量 |
回歸系數(shù) |
標準誤 |
OR值（95%置信區(qū)間） |
P值 |
常量 |
-6.454 |
1.175 |
- |
- |
NIHSS |
0.150 |
0.053 |
1.163(1.047,1.290) |
0.005* |
NLR |
0.164 |
0.074 |
1.178(1.019,1.361) |
0.027* |
雙抗治療 |
1.107 |
0.551 |
3.026(1.028,8.909) |
0.045* |
WMH |
1.680 |
0.673 |
5.363(1.433,20.067) |
0.013* |
LHI |
1.552 |
0.622 |
4.722(1.396,15.977) |
0.041* |
靜脈溶栓 |
1.824 |
0.561 |
6.194(2.064,18.589) |
0.001* |
CMB |
1.647 |
0.625 |
5.193(1.527,17.633) |
0.008* |
空腹血糖 |
0.210 |
0.085 |
1.234(1.045,1.457) |
0.013* |
注：P<0.05為有統(tǒng)計學差異
表8 ROC曲線下的區(qū)域
檢測項目 |
AUC |
標準誤 |
P |
95%CI |
下限 |
上限 |
Y值 |
0.918 |
0.022 |
<0.001 |
0.875 |
0.961 |
Y值= NIHSS+NLR+雙抗治療+WMH+LHI+靜脈溶栓+CMB+空腹血糖
腦梗死后出血轉(zhuǎn)化多因素風險預測模型方程為：
X1= NIHSS X2= NLR X3=雙抗治療X4=WMH X5=LHI X6=靜脈溶栓X7=CMB X8=空腹血糖
圖8 HT多因素預測模型結(jié)果ROC曲線
綜上所述，我們在本研究中對66項變量進行單因素篩選后，篩選出年齡、INR、MWH、BNP、CMB等28項變量進入機器學習模型中，經(jīng)模型訓練驗證后發(fā)現(xiàn)大部分變量均表現(xiàn)良好，機器學習算法LR、RF、AdaBoost、XGBoost及SVM5個模型篩選出年齡、NIHSS、靜脈溶栓、雙抗治療、WMH、LHI、CMB、NLR及空腹血糖為HT獨立危險因素；在預測HT方面，LR、RF、Ada Boost、XGBoost以及SVM5個機器學習模型表現(xiàn)均良好，RF、AdaBoost、XGBoost表現(xiàn)更佳；最后建立的腦梗死出血轉(zhuǎn)化多因素預測模型同時包含了臨床、生物學和影像學因素，預測效能方面較其他模型更加全面準確，對于臨床有很大的指導預測意義。肌鈣蛋白、BNP、低水平尿酸為HT潛在危險因素。
本研究主要研究者為c7c7.app第一臨床醫(yī)學院博士賈文輝，指導教師為李常新教授，共同研究者為太原理工大學信息與計算機學院李鳳蓮教授、杜鵬、謝靜，大連醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院雷芳等。本課題受到國家自然基金合作項目“強化學習視域下的腦卒中多模態(tài)數(shù)據(jù)集成學習優(yōu)化算法及發(fā)病風險預測研究（No.62171307）”和山西省人民醫(yī)院省級專項配套項目基金“腦卒中大數(shù)據(jù)相關風險預測模型研究（No.sj20019007）”資助。
